بحث درباره انسولین در مقابل آگونیست GLP-1 به عنوان اولین داروی تزریقی برای دیابت نوع 2

12 دسامبر 2019- بوسان، کره جنوبی – بحث در مورد انتخاب نخستین داروی تزریقی برای افراد مبتلا به دیابت نوع 2 علی رغم دستورالعمل های اخیر، هنوز ادامه دارد. در سال 2018 ، در یک بیانیه اجماعی از سوی انجمن دیابت آمریکا (ADA) و اتحادیه اروپا برای مطالعه دیابت(EASD)، توصیه شد که آگونیست های گیرنده ی پپتید 1 شبه گلوکاگون( GLP -1)، بر انسولین به عنوان اولین داروی تزریقی برای مدیریت دیابت نوع 2 ترجیح داده شوند. اما ظاهراً این موضوع همچنان حل نشده است.

در تاریخ 5 دسامبر امسال در طی کنگره ی بین المللی فدراسیون دیابت 2019(IDF) ، دکترDaisuke Yabe، از گروه دیابت و غدد درون ریز در دانشگاه Gifu در ژاپن ، از توصیه ی ADA / EASD برای استفاده ازآگونیست های گیرنده GLP-1، به عنوان یک داروی تزریقی خط اول برای بیمارانی که موفق به دسترسی به اهدافA1c خود با یک یا چند عامل خوراکی کاهنده گلوکز نمی شوند، دفاع کرد.

اما دکتر Guillermo Umpierrez، مدیر تحقیقات بالینی در مرکز دیابت و متابولیسم دانشکده پزشکی دانشگاه Emory در آتلانتا، از انتخاب انسولین به عنوان اولین داروی تزریقی برای این گروه از بیماران دفاع نمود.

برای به حداکثر رساندن کاهش A1c باید درمان با آگونیست های GLP-1 بسیار زودهنگام آغاز شوند

دکتر Yabe، گفت: آگونیست های GLP-1 دو نقص اولیه ی دیابت نوع 2 یعنی اختلال در ترشح انسولین و گلوکاگون، را بهبود می بخشند. او افزود: تحقیقات گروه ما بر روی داروی لیراگلوتید ازآگونیستهایGLP-1(با نام تجاریVictoza ، ساختNovo Nordisk ) نشان می دهد که این دارو ترشح انسولین را تقویت کرده و ترشح گلوکاگون را سرکوب می کند، در نتیجه افزایش بیش از حد قند خون بعد از غذا(post-prandial glucose excursions) را کاهش می دهد.اما هر دو این خواص در طی هیپوگلیسمی ناپدید می شوند، این موضوع نشان می دهد که لیراگلوتید خطر کمی برای القای هیپوگلیسمی دارد، گروه دکتر Yabe، دریافت کننده ی کمک های پژوهشی از شرکتهایNovo Nordisk ،Boehringer Ingelheim ، الی لیلی،Ono  ،Taisho ،Takeda Kowa ،MSD ،Terumo  و  Arklayاست.

دکتر Yabe افزود: یک مطالعه با استفاده از تصویربرداری fMRI نشان داد که لیراگلوتید با کاهش فعال شدن سیستم عصبی مرکزی در پاسخ به نشانه های بصری غذا، باعث کاهش اشتها شده و منجر به کاهش مصرف مواد غذایی و بدنبال آن کاهش وزن می گردد.

اگرچه آگونیست های GLP-1 هموگلوبین A1c را در کوتاه مدت کاهش می دهند، اما دکترYabe  و همکارانش دریافتند که در بعضی از بیماران آگونیست های GLP-1 نتوانسته اند اثر اولیه ی خود در کاهش هموگلوبین A1c را تا مدت 1 سال حفظ کنند؛ زیرا مقدار پپتید C که پیش بینی کننده اصلی پاسخ پایدار است پس از یکسال در این افراد کاهش یافت.به عبارت دیگر، اثر داروی لیراگلوتید در کاهش هموگلوبین A1C  تنها یک سال فقط در بیماران با عملکرد کافی سلول بتا حفظ می شود، بهمین دلیل استدلال می شود که باید استفاده از آن را برای کنترل دیابت نوع 2 ، زودتر آغاز نمود.

دکتر Yabe تأکید کرد: هرچه زودتر درمان با آگونیست های GLP-1 شروع شود، اثرات آنها در کاهش هموگلوبین A1c بهتر حاصل می شود.

آگونیست های GLP-1 خطر بیماری های قلبی و عروقی را کاهش می دهند

دکتر Yabe در ادامه خاطرنشان کرد که دستورالعمل ADA / EASD برای استفاده از آگونیست هایGLP-1  قبل از انسولین، بر اساس خطر کم هیپوگلایسمی، تاثیر مثبت آنها در کاهش وزن بدن و مزایای قلبی عروقی و کلیوی آنها است.

در یک مرور سیستماتیک اخیرا، مطالعاتی که نتایج قلبی عروقی (CVOT) آگونیست های  GLP-1را بررسی نموده بودند، بازنگری شد. نتایج این بازنگری بیانگر مزایای این کلاس دارویی در جلوگیری از پیامدهای مهم قلبی (MACE) از جمله مرگ قلبی و عروقی، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، مرگ و میر به همه علل و بستری شدن به دلیل نارسایی قلبی بود.

وی گفت: تجزیه و تحلیل دیگرCVOT ها نشان داد که آگونیست های  GLP-1، همراه با مهارکننده های SGLT2 نظیر empagliflozin و پیوگلیتازون از گروه دارویی تیازولیدین دیون ها، اثرات بیشتری برای جلوگیری از MACE در مقایسه با داروهای دیابت قبلی، از جمله انسولین دارند.

وی خاطرنشان کرد: مکانیسم عملکرد آگونیست های GLP-1، منجر به سرکوب التهاب سیستمیک، بهبود عملکرد اندوتلیال و متابولیسم چربی و کاهش فشار خون می شود.از نظر ایمنی، شواهد اخیر با وجود نگرانی های اولیه نتوانسته اند ارتباط آگونیست های GLP-1 را با بیماری های لوزالمعده نشان دهند.

دکتر Yabe اظهار داشت: البته این مطالعات کوتاه مدت هستند، بنابراین هنوز هم به ارزیابی دقیق و طولانی مدت نیاز داریم. اما در این مقطع زمانی به وضوح، هیچ علامتی از بیماری های لوزالمعده با آگونیست های GLP-1 وجود ندارد. داده ها همچنین نشان می دهد آگونیست های GLP-1 کیفیت زندگی مرتبط با سلامت افراد را بهبود می بخشند.علی رغم هزینه های بالای آنها، یک تجزیه و تحلیل دیگر نشان داد که با در نظر گرفتن پیشگیری از عوارض، یک بار در هفته استفاده از دولاگلوتید(یکی از آگونیستهایGLP-1  با نام تجاری Trulicity، ساخت شرکت الی لیلی) با سالهای بیشتری برای زندگی با کیفیت بالاتر(QALYs) ، افزایش سالهای زندگی و هزینه های کلی کمتر در مقایسه با انسولین ارتباط دارد.

دکتر Yabe نتیجه گیری کرد: آغاز زودهنگام آگونیست های GLP-1، از جمله داروهایی که یک بار در هفته استفاده می شوند، برای افراد مبتلا به دیابت نوع 2 مزایای بیشتری به همراه دارند.

اثرات جانبی آگونیست های GLP-1بر دستگاه گوارش، بر ادامه ی درمان با این داروها تأثیر می گذارد

دکتر Umpierrez سخنرانی خود را با ذکر نشانه های مطلق برتری استفاده از انسولین بر آگونیست هایGLP-1  از جمله دیابت نوع 1، بیماران کودک، بارداری، هایپرگلیسمی شدید، هایپرگلیسمی علامت دار با A1c بیش از 10 درصد، سیروز، دیالیز، دیابت پس از پیوند، فیبروز کیستیک مرتبط با دیابت و سرطان مدولاری، آغاز کرد و اظهار داشت: این موارد منع مصرف واقعی آگونیست های GLP-1 هستند که ما هر روز در کلینیک مشاهده می کنیم. او خاطر نشان کرد که انسولین نسبت به آگونیست های GLP-1 در کاهش A1c مؤثرتر است، در یک مطالعه با بررسی انسولین گلارژین در مقابل لیراگلوتید اضافه شده به داروهای خوراکی، در بیمارانی که سطح A1c آنها در ابتدای تحقیق بین 7.5 تا 12.0 درصد بود؛ انسولین با کاهش 1.8٪ در مقابل 1.2٪ کاهش سطح A1c با آگونیست های GLP-1، برتری خود را نشان داد.

در واقع در اکثر مطالعات، تاثیر انسولین در کاهش A1c در بیمارانی با سطح A1c بالا، نسبت به آگونیست های GLP-1 بیشتر بود. موسسه ی دکتر Umpierrez، کمکهای مالی تحقیقاتی را از شرکتهای Sanofi ، Novo Nordisk،  AstraZeneca و Dexcom دریافت می کند.

از نظر ایمنی، البته انسولین گلارژین با خطر بیشتری برای هیپوگلیسمی (41.3 درصد در مقابل 13.7درصد؛  P <.001) در مقابل لیراگلوتید در مطالعه ی فوق همراه بود، اما میزان تهوع (30.4 درصد در مقابل  درصد2.7) و استفراغ (9.6 ٪ در مقابل 1.7٪) با آگونیست GLP-1 بسیار بالاتر بود.

براساس یک تحلیل از شش کشور اروپایی، این عوارض جانبی دستگاه گوارش منجر به پایبندی کم، با میزان قطع مصرف دارو به میزان 20 تا 53٪ در 180 روز گردید.

در نظرسنجی ها، دلایل اصلی ارائه شده توسط بیماران برای قطع مصرف آگونیست های GLP-1 در 6 ماه گذشته، شامل گزارشاتی نظیر "باعث می شود که من احساس بیماری کنم" (در 64.4 درصد موارد) و "باعث می شود که من استفراغ کنم" (45.4 درصد) بود.

در میان پزشکان ، دلایل ذکر شده از سوی بیمارانشان برای قطع مصرف آگونیست های GLP-1 شامل عدم کنترل قند خون (45.6 درصد) و حالت تهوع / استفراغ (43.8 درصد) بود.

 دکتر Umpierrez اظهار داشت آگونیست های GLP-1 در صورت ابتلای فرد به بیماریهای CVD نسبت به انسولین برتری دارند

دکتر Umpierrez تأیید كرد كه برای بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا عوامل خطر این بیماریها، شواهدی از مطالعات CVOT از جمله شواهد مطالعه ی LEADER و SUSTAIN-6، بدست آمده است که بیانگر مزایای بالاتر آگونیست های GLP-1 نسبت به داروهای کاهنده ی گلوكز است و نشان می دهد كه در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا دارای عوامل خطر بالاتر برای بیماریهای قلبی عروقی، آگونیست های GLP-1 نسبت به انسولین برتری دارند.

وی خاطرنشان کرد در بیمارانی که بیماری قلبی عروقی ندارند یا در معرض خطر بالایی نیستند، شواهد محدودی وجود دارد، و پس از آن البته، هزینه مشکل بعدی است. در آمریكا، هزینه ی 30 روز درمان با آگونیست های GLP-1 می تواند بین 600 تا 968 دلار باشد ، تقریباً 10 تا 40 برابر بیشتر از انسولین انسانی و حتی دو یا سه برابر گرانتر از آنالوگهای انسولین.

وی افزود: هزینه و دسترسی دلایلی است که توضیح می دهد چرا آگونیست های GLP-1 به طور گسترده در سراسر جهان مورد استفاده قرار نمی گیرند.

در یک تحقیق در سال 2017 ، آگونیست های GLP-1 تنها 7٪ از داروهای خط دوم تجویز شده در ایالات متحده برای دیابت نوع 2 را تشکیل می دادند و داده های بازار 2019 نشان می دهد که آنها هنوز هم کمتر از 12٪ از داروهای خط دوم را تشکیل می دهند. مصرف این داروها در انگلستان نیز به همین ترتیب پایین است.

علاوه بر این ، دکترUmpierrez  اظهار داشت، اکنون که آگونیستهای GLP-1 خوراکی نیز ارائه شده اند، اگر هزینه ی آنها مناسب تر باشد، احتمالاً جایگزین آگونیست های GLP-1 تزریقی خواهند شد.

وی در پایان گفت: انسولین بعد از داروهای خوراکی به عنوان داروی تزریقی مطلوب محسوب می شود و ادامه خواهد یافت.

این بحث در کنگره بین المللی فدراسیون بین المللی دیابت (IDF) 2019، در 5 دسامبر ارائه شد.

منبع:

https://www.medscape.com/viewarticle/922517